鳞状细胞癌是一个全球性的健康问题，范可尼贫血（Fanconi anemia, FA）儿童的DNA不稳定使得他们极易受到影响。与一般人群不同的是，产生于范可尼贫血儿童和年轻人的头、颈、肛门生殖器区域和皮肤的鳞状细胞癌往往具有异常的侵袭性和致命性。

       在一项新的研究中，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心等研究机构的研究人员利用新的干细胞技术再生和研究活的患者特异性皮肤，从而使得他们能够精确地近距离观察遗传性DNA缺陷如何导致患有范可尼贫血（FA）的儿童和年轻人出现皮肤损伤和致命的鳞状细胞癌。

       这些研究人员如今正在利用FA患者表皮的复杂三维实验室模型以及其提供的更多的生物学细节来筛选可以减缓或阻止疾病进展的药物。新的人干细胞衍生组织模型克服了在小鼠中研究人类疾病时的固有局限性，给了科学家们一种创新工具以便最终解决长期以来存在的分子之谜。
       存在治疗范可尼贫血的方法，由于这种疾病的致病机制，这种治疗存在副作用。但是鉴定范可尼贫血基因突变的分子和细胞后果一直很困难，这是因为小鼠模型不能完全重现人类疾病。幸运的是，我们的三维人类表皮的生物工程模型正在帮助我们克服这个问题。
       范可尼贫血是由人类生殖细胞中20多个基因发生功能缺失突变引起的一种遗传性疾病。通常情况下，范可尼贫血途径在正常的皮肤结构和功能中起着重要作用。虽然所有的细胞中都含有交联的DNA，但FA患者的DNA修复机制缺陷会导致DNA交联物的积累。这使得患有FA的孩子容易出现DNA不稳定、骨髓衰竭和鳞状细胞癌。
       在这项研究中，这些研究人员在他们的最新数据中证实了这一重要作用。他们进行了一项小型的对照临床测试来证实携带范可尼贫血基因突变的患者更容易因环境压力而出现皮肤损伤和起水泡。该测试由辛辛那提儿童医院医学中心机构审查委员会批准，涉及对患有范可尼贫血的儿童和年轻人以及没有FA的对照组的的手臂施加适度压力。
       患有范可尼贫血的个体与非范可尼贫血对照组的个体相比，皮肤起水泡的速度要快得多，这表明这一人群的皮肤内在脆弱性。
       为了追踪FA儿童表皮脆弱性的生物学进展，捐赠的皮肤组织被用来产生患者源性多能干细胞（pluripotent stem cell, PSC）。PSC具有类似胚胎干细胞的特征，可以形成体内任何一种组织。这项研究中的患者特异性PSC携带FA基因突变，为了直接比较，这些研究人员可以使用一种诱导系统对这些基因进行校正。
       随后，通过生化手段，PSC被转化为表皮干细胞/祖细胞（epidermal stem and progenitor cell, ESPC），在这个发育阶段，FA基因突变通常开始破坏皮肤功能。ESPC细胞然后被用来生成复杂的称为器官型皮肤筏（organotypic skin raft）的三维表皮模型，当未被校正时，这种表皮模型也会携带FA基因突变。
       FA患者特异性组织具有减少的细胞间连接，以及其他的分子和结构缺陷，其中细胞间连接是对皮肤形成和功能较为重要的关键生物连接。这些缺陷在遭受机械诱导应力后导致皮肤加速起水泡，从而引发可能发展为鳞状细胞癌的疾病过程。FA中的皮肤脆弱性也可能通过增加机体对外部环境中致癌物的暴露，促进鳞状细胞癌发生。
       由于这项研究受到患者数量少的限制，研究人员正在生成三维人类器官型皮肤筏，以便研究更广泛的携带范可尼贫血基因突变的人群。这应该会让科学家们更全面地了解不同的范可尼贫血基因突变疾病过程，了解这些基因突变如何促进鳞状细胞癌的发生，并有助于评估他们的研究工作的潜在临床影响。