糖尿病是危害人类健康和生命的重大公共卫生问题。功能性胰岛β细胞不足是糖尿病发生和发展的核心病理生理环节。恢复功能性β细胞总量是改善甚或治愈糖尿病的重要策略,β细胞再生及其机制研究一直是糖尿病领域的热点和难点。
北京大学第三医院内分泌科魏蕊/洪天配研究团队发现胰高糖素作用于GLP-1受体参与调控胰高糖素受体阻滞诱导的糖尿病小鼠β细胞再生。
研究揭示了GCGR阻滞促进胰岛β细胞再生的新机制,即胰岛α细胞与β细胞之间对话在调控β细胞数量和功能中起到重要作用,并为进一步研发促进β细胞再生的治疗策略提供了新的视角。
临床试验和动物研究显示,阻滞GCGR信号不仅可导致高胰高糖素血症(一种曾被认为是GCGR阻滞的副作用),还可升高循环中胰高糖素样肽-1(GLP-1)水平。近期已有研究表明,与GLP-1一样,胰高糖素也可激活GLP-1受体(GLP-1R)。因此,研究旨在明确GCGR阻滞是否通过胰高糖素和(或)GLP-1激活GLP-1R,进而促进胰岛β细胞再生。
首先,在1型和2型糖尿病小鼠中证实,GCGR单克隆抗体(mAb)可上调循环和胰腺组织中胰高糖素和GLP-1含量,并且促进胰岛β细胞再生。
其次,利用GLP-1R拮抗剂exendin 9-39、全身性和胰腺特异性Glp1r敲除等方法阻滞GLP-1R信号后证实,全身和胰腺GLP-1R信号可介导GCGR mAb所致的1型和2型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生(包括β细胞增殖、胰岛α细胞向β细胞转分化及β细胞新生三种再生途径)。
随后,应用特异性胰高糖素中和抗体阻止胰高糖素与GLP-1R结合发现,胰高糖素-GLP-1R信号介导GCGR mAb所致的1型糖尿病小鼠胰岛β细胞再生。
此外,分离正常小鼠和db/db小鼠原代胰岛进行体外干预实验发现,GCGR mAb可激活胰高糖素-GLP-1R信号,后者参与调控GCGR mAb所致的胰岛β细胞功能和表型改善。