男性不育症是一种重要的生殖疾病,影响了全球至少7%的男性。目前,有些男性不育病例可以通过辅助生殖技术(ART)来治疗。然而,ART技术并不能解决因基因突变导致的男性不育问题。例如常见的导致男性不育的Sycp3基因突变和TEX11基因突变,这些基因突变通常与精母细胞蛋白功能异常、减数分裂阻滞和无精子症有关。不幸的是,目前临床上还没有有效的方法来恢复人类的这些遗传功能和生育能力。
为了解决男性不育症这一重要医疗需求,其中一个挑战是将治疗药物递送到患病细胞群(例如精母细胞)。脂质纳米颗粒(LNP)由于其低免疫原性和良好的递送效率,是目前应用最广泛的mRNA递送纳米材料之一。2020年,两款LNP递送的mRNA疫苗获批用于预防新冠病毒(SARS-CoV-2)感染。此外,还有许多研究在探索LNP-mRNA的各种治疗应用。
LNP能够有效递送到肝脏,一些新型LNP也实现了对肺、脾、心脏以及肿瘤组织的递送。但其在睾丸、特别是精母细胞中的有效递送仍然存在着巨大的挑战,这也是mRNA递送的一个有待开发的领域。
俄亥俄州立大学董一洲教授团队开发了新型CAP-LNP载体,能够将mRNA高效递送至精母细胞,在DNA减数分裂重组酶1(Dmc1)基因敲除的无精子症小鼠模型中,CAP-LNP递送表达Dmc1蛋白的自扩增RNA(saRNA),能够长时间表达Dmc1蛋白,恢复无精子症小鼠模型的减数分裂和精子发生。
利用CAP-LNPs递送编码Dmc1的mRNA,将其注射到生精小管后,将Dmc1-mRNA递送至精原细胞,恢复其染色体重组和精子发生。
该研究开发的CAP-LNP可向精母细胞递送编码DNA减数分裂重组酶1(Dmc1)蛋白的传统mRNA以及自扩增RNA(saRNA),从而恢复Dmc1蛋白表达,治疗Dmc1基因突变引起的雄性不育症。
CAP-LNPs的递送效率明显高于MC3和ALC-0315 LNP。更重要的是,单次注射CAP-LNPs-saRNA可以长时间表达Dmc1蛋白,恢复Dmc1基因敲除小鼠模型的精子发生。
这项研究证明了通过LNP向精母细胞递送mRNA的可行性,这也是首次将saRNA应用于免疫治疗以外的遗传性疾病的治疗。这项研究为基因突变引起的男性不育症提供了一种新的潜在治疗方法。