T细胞免疫疗法在治疗特定类型癌症中展示出强大的疗效，但由于T细胞衰竭、老化、免疫抑制等因素造成T细胞效力不足，多数患者并没有获得持久的反应。尽管癌症免疫疗法的效益可以通过基因编辑提高，但提高T细胞效力的基因或基因组最有效的编辑位点仍然不明，需要进一步探索。

       近日，研究人员通过对人类T细胞全基因组的CRISPR基因敲除筛选，深入探究了T细胞活力的调节因子。

       研究人员对嵌合抗原受体（CAR）T细胞进行了两次CRISPR筛选，模型由慢性抗原暴露诱导的功能障碍T细胞构建。两次CRISPR筛选都发现了编码中介体复合物（Mediator complex）亚基的基因，这些基因包含在中介体复合物激酶模块中。中介体复合物作为增强子结合的转录因子和通用转录复合物（transcription machinery）之间的桥梁，通过协调转录网络在建立细胞身份方面起着核心作用。
       在人类CAR-T细胞中靶向剔除MED12（中介体复合物亚基12）或CCNC（细胞周期蛋白C）可导致增殖、细胞因子产生和肿瘤清除率增加。对于靶向多种肿瘤抗原和使用CD28或4-1BB共刺激的CAR以及在表达工程化T细胞受体（TCR）的T细胞中也观察到类似的效果。
       综上，该研究确定中介体复合物激酶模块是T细胞效应编程的主要调节因子，并证实MED12缺陷的T细胞在介导抗肿瘤作用方面的效力增强，具有临床转化潜力。