华中科技大学同济医学院附属同济医院生物医学研究中心及国家卫生健康委员会呼吸疾病重点实验室王从义教授团队发现脂肪细胞源性犬尿氨酸通过激活AhR/STAT3/IL-6信号通路促进肥胖和胰岛素抵抗。在本项工作中，研究人员阐释了脂肪细胞来源的犬尿氨酸对肥胖和胰岛素抵抗的影响及具体机制。

       在过去几十年里，随着人民生活水平提升及膳食结构的改变，肥胖患者呈现上升趋势。肥胖容易引发各种健康问题，如2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等，严重影响我们的生活质量。因此开发更安全有效的肥胖干预及治疗方法迫在眉睫。

       肥胖不仅影响机体的糖脂代谢，也常导致异常氨基酸代谢。前期研究表明，相较于正常受试者，色氨酸(Trp)的下游分解代谢产物犬尿氨酸 (Kyn)在肥胖受试者血浆中浓度升高，这可能是由吲哚胺2,3-dioxygenase 1(IDO1)活性增加引起的。Kyn通常被认为是一种免疫抑制因子，而肥胖总是伴随着低级别慢性炎症。因此，循环Kyn的增加可能是一种补偿效应。然而，Kyn的增加似乎并没有改善肥胖受试者的炎症微环境，这表明Kyn在肥胖个体中扮演着复杂的角色。

       此外，目前对肥胖的研究大多集中在脂肪细胞内碳水化合物和脂类的代谢，而对脂肪细胞内氨基酸代谢的改变及其发病机制的研究较少，导致Kyn积累的主要来源及其对全身代谢综合征的确切影响尚未被充分阐明，导致缺乏针对Kyn消耗的治疗策略。

       王从义教授团队发现，营养过剩诱导脂肪细胞高表达氨基胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)，从而促进色氨酸分解代谢产生过量Kyn并伴随维生素B6缺乏，加剧肥胖和胰岛素抵抗的发生发展。上述结果提示成熟脂肪细胞在Kyn代谢中发挥着核心作用。
       研究者随即应用脂肪细胞Ido1特异性敲除小鼠模型进一步确证成熟脂肪细胞是肥胖小鼠循环Kyn的主要来源，且在高脂饮食喂养的环境下，Ido1特异性敲除小鼠可以显著消除Kyn的积累，减轻其引起的肥胖和代谢功能障碍。
       机制研究表明，Kyn通过激活AhR/STAT3/IL-6信号通路破坏脂肪细胞脂代谢稳态，加剧脂肪细胞内脂质沉积，降低机体胰岛素敏感性。特异性敲除小鼠脂肪细胞中的AhR可有效减轻Kyn诱导的胰岛素抵抗。挽救实验进一步证实，IL-6受体阻断抗体Tocilizumab (TCZ)可通过阻断IL-6信号通路，逆转Kyn介导的机体胰岛素抵抗。
       基于上述机制研究，王从义教授团队提出可通过补充Kyn分解代谢的辅助因子维生素B6，降低机体内Kyn积累，有效保护小鼠免受高脂饮食诱导的肥胖及胰岛素抵抗。该研究结果揭示了肥胖个体中Kyn增加的主要来源为成熟脂肪细胞，为肥胖的治疗提供了新思路。