作为生命遗传物质的DNA是在DNA聚合酶作用下，以脱氧核糖核苷三磷酸（dNTPs)为原料聚合而成。核糖核苷酸还原酶（Ribonucleotide Reductase，RNR）催化核苷二磷酸（NDP) 还原为脱氧核苷二磷酸（dNDP)，这是dNTPs从头合成过程中最重要的限速性步骤。RNR是由大亚基RRM1和小亚基RRM2组成的异源四聚体。
       为了保证DNA在复制过程中的精确性和基因组的稳定性，dNTPs原料供给须受到严格精细的时空调控。众所周知，DNA复制受到细胞周期的调控，发生于S期。为了保证dNTPs在S期的足量合成，小亚基RRM2蛋白水平在S/G2期显著高于G1期。但是，大亚基RRM1在细胞周期的不同阶段保持不变。除了上调RRM2蛋白水平外，人们对如何在S期特异激活RNR的其他分子机制仍然缺乏认识。

       近日，暨南大学陈果课题组研究发现虽然RRM1蛋白水平在细胞周期进程中没有明显变化，但是RRM1 能够在S/G2期被CDK2/CyclinA磷酸化，并鉴定其磷酸化位点为Ser559。通过结构分析发现Ser559紧邻RNR催化中心，并采用生化实验证实RRM1 Ser559磷酸化能够增强RNR酶活。

       磷酸化失活突变体S559A能够降低细胞内dNTPs水平、诱导DNA复制压力和染色体异常。并且，携带RRM1 S559A的细胞能够激活DNA损伤应激激酶ATR。抑制ATR能够使表达RRM1 S559A的细胞产生致死性的DNA复制压力，诱导细胞死亡。
       因此，通过RRM1磷酸化实现了S/G2期特异性激活RNR，通过这种方式保证了DNA复制过程中足量的dNTPs原料供给，为DNA复制保真性和基因组稳定性提供了新的分子机制。当CDK2/CyclinA介导的RRM1磷酸化失调时，会诱导明显DNA复制压力和DNA损伤，并增敏ATR抑制剂的抗肿瘤效率。