研究发现自闭症谱系障碍中遭受异常调节的基因和细胞类型
作者:互联网
日期:2019-05-21
自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)它是一组以社会交往沟通障碍兴趣或者活动范围狭窄以及重复刻板行为为主要特征的神经发育性障碍,当前,美国的儿童ASD发病率大约为1/60,这种疾病涵盖了一系列广泛的病症,其特征是交流和社交能力受损。ASD的异质性使得它的分子病理学研究变得困难。尽管如此,针对来自ASD患者的死后大脑组织开展的基因表达研究已指出了通常受到影响的通路,包括突触功能。
在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员通过对来自患有自闭症谱系障碍和没有患有ASD的人的10万多个死后脑细胞进行核RNA测序,发现这种疾病中遭受异常调节的基因类型和发生这种异常调节的细胞类型。这些结果有助于将未来的ASD研究的重点缩小到最可能发生的分子和细胞异常。
这是一项需要完成的实验。在组织水平上,它广泛地重现了以前针对自闭症的研究数据。随后,它首次研究了是哪些细胞类型造成这些差异。它使用最新的技术,它在单细胞水平下进行研究,它验证并拓展了先前的观察结果。它把以前的研究工作带到一个以前从未达到的分辨率水平。
之前的研究进一步提示了在自闭症谱系障碍中存在神经元基因表达下降和神经胶质细胞基因表达增加的倾向。尚不清楚这些变化是否代表这部分细胞的差异(比如,相对较少的神经元)或细胞中发生的基因调节异常。
这是因为人们所做的是大量基因表达研究,这意味着没有直接的方法来研究特定的细胞类型。如今,通过使用新开发的称为单核RNA测序(single-nucleus RNA sequencing)的测序技术,研究者检测了来自15名ASD患者大脑皮层的 5万多个单个细胞核和来自16名对照受试者大脑的5万多个细胞核中的基因表达。
在将单个细胞核自动分离成液滴、对RNA进行条形码标记和测序之后,所获得的数据被自动分配给单个细胞(基于它们的条形码),从而允许基于它们的关键标志基因的表达来确定细胞类型。通过这种方式,研究团队能够检测出基因表达在自闭症谱系障碍患者和对照受试者之间存在着显著差别的细胞类型。
研究人员发现在自闭症谱系障碍患者样本中,皮层上层中的神经元倾向于表现出最多的基因调节异常,并且参与突触功能和转录的基因受影响最大。在大脑免疫中发挥作用的小胶质细胞在自闭症谱系障碍患者中也表现出显著的基因调节异常,而且小胶质细胞激活基因和发育转录因子基因受影响最大。
这项研究可能有5万多个细胞核,但是它们仅来自15名患者,这项研究反映了这个领域存在的一个大问题---大脑样本非常有限的基本问题。当将样本的大量基因表达数据与之前产生的数据进行比较时,在数据集之间存在大量与ASD相关的常见转录变化。