北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院隋建华实验室发现在CD98人源化小鼠中显示pH依赖性Fc介导的肿瘤特异性活性的抗CD98抗体。
       该研究将抗体工程学与特异性靶向肿瘤微环境中抗原的概念结合起来，报告发现高效广谱抗肿瘤CD98抗体并将其成功地改造，使之能通过pH依赖性的方式，选择性地结合肿瘤内CD98，从而消除了CD98在正常组织中的表达对抗体安全性和药代动力学性质的影响。
       大部分肿瘤相关蛋白广泛表达于正常组织，潜在的毒副作用和不利的药代动力学特征阻碍了它们成为肿瘤抗体治疗的靶点。CD98是异二聚体氨基酸转运复合物中的重链蛋白，对于复合物在细胞膜表面表达和正确定位起重要作用，间接参与了由复合物中轻链蛋白所负责的氨基酸转运功能。

       另外，CD98通过与整合素相互作用，增强整合素下游信号传导，介导细胞增殖、粘附、迁移等。CD98在多种血液癌和实体肿瘤中表达上调，是潜在的抗体药物靶点。但CD98蛋白在正常细胞中表达，它能否作为抗体治疗靶点仍属未知。因此探索CD98抗体在肿瘤治疗中的安全性、有效性及作用机制具有重要意义。

       研究者首先通过人源噬菌体抗体库筛选，获得了一株具有高效广谱抗肿瘤活性的抗人CD98抗体，S1-F4。S1-F4杀伤肿瘤细胞不是依靠影响CD98生理功能，而是依赖其Fc与巨噬细胞上的 FcγRs结合诱导的ADCC和ADCP功能。进一步实验显示在免疫健全小鼠中，树突状细胞和CD8 T细胞也是S1-F4发挥抗肿瘤功能所必需的，说明S1-F4治疗可以链接先天免疫系统和适应性T细胞免疫系统攻击肿瘤细胞，进而诱导长期免疫记忆。
       然而在CD98人源化小鼠中，S1-F4大量结合在高表达CD98的肾脏中，并由于抗原介导的抗体清除表现出极短的半衰期。为了克服CD98抗体与正常组织中CD98结合带来的药代困境和安全隐患，研究者设计将S1-F4改造为在正常生理(pH 7.4)条件下与抗原结合亲和力低，在弱酸性(pH 6.5)条件下与抗原结合亲和力高的pH依赖性抗体，以实现抗体对具有酸性微环境的实体肿瘤内抗原的选择性结合。
       为了合理改造S1-F4，研究者首先解析了S1-F4/CD98的晶体结构。基于晶体结构信息，定向增加结合表位中组氨酸(H)和天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)的相互作用，逐步获得了具有良好pH依赖性的抗体H15L54。
       研究不仅获得了具有广谱抗肿瘤活性的CD98抗体，还解析了该抗体的作用机制及其晶体结构，进而成功地开发出pH依赖性CD98抗体，实现了对肿瘤组织的有效靶向，规避了抗体与正常组织结合引发的半衰期短和潜在安全性风险等问题。
       此研究将抗体工程学与特异性靶向肿瘤微环境中抗原的概念结合起来，不仅对CD98抗体在癌症治疗中的应用具有重要推动作用，还为靶向其他广泛表达的肿瘤相关抗原的抗体研发和改造提供了一条清晰的路径。