由于其相对较高的发病率和死亡率，乳腺癌仍然是全世界妇女的主要威胁。转移的发生是导致乳腺癌患者治疗失败和死亡的主要原因，也是乳腺癌临床治疗的一大挑战。肿瘤转移极其复杂，不仅需要肿瘤细胞进化出更强的侵袭和转移能力，还需要诱导良好的微环境来促进肿瘤细胞的定植和生长。
       越来越多的证据表明，转移的生态位是肿瘤细胞从原发部位转移到远端区域所必需的。转移的生态位的特征是血管生成、淋巴管生成、炎症、血管通透性、免疫抑制、器官排斥和重新编程。
       血管生成对于建立转移性微环境，进而促进肿瘤细胞外渗、内渗、存活、增殖和转移生长至关重要。然而，在转移的生态位形成过程中调节这一过程的潜在机制仍然知之甚少，因此需要阐明。

       近日，来自天津医科大学肿瘤研究所和医院的研究者们发现确定了一种新的机制，即胞外EphA2介导的细胞间通讯从乳腺癌细胞到肿瘤微环境中的内皮细胞，从而刺激血管生成和转移。靶向外泌体EphA2-AMPK信号通路可能成为乳腺癌治疗的一种潜在策略。

       研究者首先从高转移潜能(HM)和低转移潜能(LM)的乳腺癌细胞中分离出外泌体。通过体外试管形成实验、创面愈合实验、大鼠动脉环萌发实验和体内Matrigel Plug实验评价这些外切体的促血管生成作用。
       随后，通过RNA测序、shRNA介导的基因敲除、不同EphA2突变体的过表达以及小分子抑制剂等方法分析外体EphA2的促血管生成作用及其可能的下游机制。最后，用表达不同水平EphA2的肿瘤细胞模拟体内肿瘤细胞分泌外切体建立移植瘤模型，并利用IVIS光谱成像系统和CT监测肿瘤细胞的转移情况。
       研究者证明了HM乳腺癌细胞产生的外泌体可以促进血管生成和转移。EphA2富含HM来源的外泌体，具有促血管生成作用。外泌体EphA2可以从HM乳腺癌细胞转移到内皮细胞。
       此外，它还能在体外刺激内皮细胞的迁移和成管能力，在体内促进血管生成和肿瘤转移。从机制上讲，外泌体EphA2通过配体EPhin A1依赖的典型正向信号通路激活AMPK信号。此外，抑制AMPK信号会削弱外泌体EphA2介导的促血管生成作用。
        研究结果证实了富含EphA2的外泌体在促进乳腺癌血管生成和转移中的关键作用。从HM乳腺癌细胞转移到内皮细胞的外泌体EphA2通过依赖于配体EPhin A1的正向通路激活AMPK信号，从而实现促血管生成的作用。
       因此，研究确定了一种新的机制，即外体EphA2介导的乳腺癌细胞与肿瘤微环境中的内皮细胞之间的细胞间通讯，从而刺激血管生成和转移。外泌体中高水平的EphA2与癌症进展有关，并提示乳腺癌患者的临床预后较差。
       因此，EphA2是乳腺癌预后不良和进展的一个潜在的有效生物标志物，靶向EphA2-AMPK信号通路可能成为乳腺癌治疗的潜在策略。