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研究发现APOE 使异染色质不稳定介导衰老
作者:互联网    日期:2022-03-31

      载脂蛋白E(APOE)作为一种经典的脂质结合蛋白,可以与胆固醇或其他脂质结合形成脂蛋白颗粒,从而介导中枢神经系统和外周组织中的脂质转运。
越来越多的证据表明,APOE基因多态性与阿尔茨海默病、血管动脉粥样硬化以及人类寿命调控密切相关。尽管APOE一直以来被认为是阿尔茨海默病等衰老相关退行疾病的关键易感基因,但其在衰老调控中的作用和机制尚不明确。

       中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组、宋默识研究组和中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组发现APOE 使异染色质不稳定介导衰老。

       该研究首次报道了细胞核中定位的APOE可与核膜以及异染色质相关蛋白相互作用,促进核纤层及异染色质蛋白的自噬性降解,进而破坏核周异染色质稳定性,导致人类干细胞的衰老。
       研究团队发现,APOE的蛋白水平在多种人类干细胞衰老模型中均发生上调,提示APOE与人干细胞衰老调控的潜在联系。
       进一步研究显示,过表达APOE能够加速人干细胞衰老,而CRISPR/Cas9介导的APOE敲除可以延缓人干细胞衰老,说明APOE的聚积是细胞衰老的新型驱动力。机制分析表明,细胞核内的APOE可与内层核膜蛋白LBR、Emerin以及异染色质蛋白KAP1形成蛋白复合物。APOE通过自噬-溶酶体途径促进核膜蛋白和异染色质组分的降解,破坏核周异染色质的稳定性,进而导致基因组重复序列的去抑制及异常高表达,驱动人干细胞衰老。
       研究团队还发现,在多种人类细胞模型中敲低APOE均能延缓细胞衰老,说明APOE可作为减轻衰老及衰老相关病理的潜在分子靶标。
       该研究首次揭示了APOE通过自噬-溶酶体途径破坏异染色质结构、加速细胞衰老的新型分子机制,拓展了人们对载脂蛋白APOE的新型生物学功能及机制的认知。考虑到APOE基因多态性与人类阿尔兹海默病等退行性疾病的密切联系,及其与长寿的关联,该研究将为衰老及衰老相关疾病的干预提供重要的线索和全新的思路。
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