中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究组合作研究探索了Setd2对3型天然淋巴细胞亚群的表观和转录调控机制。

       Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳动物组蛋白H3亚基36位赖氨酸（H3K36）甲基转移酶，可以将H3K36me2 修饰为H3K36me3，是表观遗传中的重要调控分子。3型天然淋巴细胞（Group 3 innate lymphoid cells，ILC3）是大量存在于肠道的一群固有免疫细胞，按照表面蛋白NKp46和CCR6可以进一步划分为三个亚群，分别是：NKp46+ILC3、双阴性（DN）ILC3和CCR6+ILC3。ILC3的三个亚群在转录因子表达、细胞因子分泌、空间定位等具有表型和功能上的异质性，在肠道感染、炎症性疾病和肿瘤等疾病中发挥重要调控作用。虽然对于ILC3亚群分化的转录调控机制已有一些报道，但影响组蛋白、DNA修饰的表观遗传机制是否以及如何参与ILC3的分化和功能仍不清楚。

       研究发现Setd2可以维持小鼠肠道ILC3的自稳态并对ILC3的亚群分布和功能有调控作用，进而影响RORγt+调节性T细胞（Treg）和肠道免疫应答。Setd2的缺失会导致总ILC3细胞自身丰度的减少，同时NKp46+ILC3亚群会呈现比例增加，且高表达细胞毒性相关分子（主要为Granzyme A和Granzyme C），且在体内抑制黑色素瘤的生长。
       另一方面，Setd2缺失的CCR6+ILC3亚群呈现细胞数减少和功能下降，同时伴随肠道孤立肠淋巴组织（Solitary intestinal lymphoid tissue，SILT）形成缺陷。适应性免疫系统重建实验发现在ILC3中特异性缺失Setd2的Rag1-/-小鼠易感于肠道炎症并伴随RORγt+Treg的稳态维持缺陷。
       Treg是具有免疫抑制功能的辅助性T细胞亚群，肠道中较为富集的、可由肠道微生物诱导产生的RORγt+Treg是一群高表达IL-10 、具有免疫抑制功能的Treg亚群，对抑制肠道炎症有关键作用。RORγt+Treg的稳态维持缺陷可能是由于Setd2缺陷的NKp46-ILC3分泌GM-CSF降低，继而导致CD11b+CD103+树突状细胞（Dendritic cell，DC）减少导致的。
       研究人员进一步通过ATAC-seq的手段发现Setd2可通过影响ILC3亚群的染色质可及性从而调控基因表达。该工作初步探索、关联了调控ILC3亚群分化和功能的表观机制和转录机制。