来源于右侧细胞类型的间充质基质细胞(MSC)来源的小细胞外小泡(SEV)可促进中风的康复。在这一过程中，微血管重塑起着核心作用。因此，研究了MSCsEVs对体外培养的人脑微血管内皮细胞(hCMEC/D3)增殖、迁移和管状形成的影响，以及对小鼠大脑中动脉闭塞(MCAO)后缺血后血管生成、脑重塑和神经功能恢复的影响。
       在体外，从低氧(1%O2)而不是“常氧”(21%O2)的MSCs获得的SEV呈剂量依赖性地促进内皮细胞的增殖、迁移和管状形成，并增加缺血后内皮细胞的存活。来自低氧MSCs的SEV调控hCMEC/D3细胞中一组不同的miRNAs，其中3个上调(miR-126-3p，miR-140-5p，let-7c-5p)，3个下调(miR-186-5p，miR-370-3p，miR-409-3p)。
       LC/MS-MS显示52种蛋白质在SEV中与低氧和正常氧的MSCs不同地丰富。缺氧MSC-SEV富含19个蛋白质(其中涉及细胞外基质-受体相互作用、斑点粘附、白细胞跨内皮细胞迁移、蛋白质消化和吸收的蛋白质)，33个蛋白质减少(包括与代谢途径、细胞外基质-受体相互作用、斑点粘附和肌动蛋白细胞骨架相关的蛋白质)。
       MCAO后，来自低氧MSCs的SEV增加了先前缺血组织中的微血管长度和分支点密度，通过3D光片显微镜进行了长达56天的评估，减少了延迟的神经元退化和脑萎缩，并促进了神经恢复。SEV诱导的体内血管生成依赖于中性粒细胞的存在。在中性粒细胞耗竭的小鼠中，MSC-SEV不影响微血管重构。低氧骨髓间充质干细胞来源的SEV具有明显的血管生成特性。低氧预适应可增强MSC-SEV的恢复作用。
       小的胞外小泡(Sev)，如外泌体(50-150 nm)，在细胞间的通讯中起着重要的作用。作为对伤害的反应，SEV可以促进恢复过程。由间充质基质细胞(MSC)上清液制备的SEV可促进大鼠和小鼠局灶性脑缺血后的神经恢复和脑重塑。sev具有重要的特点，使其具有治疗的吸引力。与细胞疗法不同，SEV不能自我复制，它们缺乏内源性肿瘤形成潜能。SEV几乎不能感知环境条件，因此可以比细胞更可靠地预测它们的生物活性。由于SEV产品体积小，可以通过过滤进行灭菌。因此，它们的处理要比细胞的处理容易得多。由于这些有希望的特征，SEV正迅速接近在人类患者身上的临床试验。

       在一项小鼠的面对面研究中，先前已经证明，在常规条件下，即‘常氧’条件下(21%O2)，从mscs培养上清液中获得的sev制剂与其亲代mscs在大脑中动脉闭塞(Mcao)后24小时静脉注射时，同样有效地减少了运动协调障碍，并提高了神经元的长期存活率。

       SEV诱导的神经保护伴随着持续的神经发生。在缺血脑中，神经发生和血管生成紧密联系在一起，这两个过程都与成功的脑重塑密切相关。由于脑微血管系统(即内皮细胞)暴露于静脉注射的SEV作为第一线靶点，血管生成的诱导可能有助于MSC-SEV保护缺血脑组织的能力。事实上，先前在小鼠注射MSC-SEV后的缺血脑中发现了内皮细胞增殖的证据。
       MSC-SEV对微血管的作用强烈依赖于组织和病理生理状态。虽然msc-sev制剂可能促进或抑制肿瘤组织中的血管生成，取决于确切的msc来源和肿瘤微环境，msc-sev通过缺氧诱导因子-1α(hif-1α)依赖的方式促进培养的人脐静脉内皮细胞(Huvecs)的增殖和管状形成。目前还没有系统研究MSC-SEV对脑微血管生成的影响。
       为了评价MSC-SEV对脑血管生成的影响，研究者将人微血管内皮细胞(hCMEC/D3)暴露于两个随机选择的健康人供体MSCs的SEV制剂中，这两种SEV分别在常规的‘常氧’条件(21%O2)和低氧条件(1%O2)下培养，或者从含有血小板裂解物的MSC培养液中获得的SEV。在另外的研究中，接受MCAO的小鼠同样接受了来自“常氧”间充质干细胞、低氧间充质干细胞或细胞培养液的SEV制剂。
       在一些亚群中，以前被证明介导MSC-SEV急性神经保护作用的中性粒细胞(PMN)被耗尽。研究者报道了从低氧而不是“常氧”的MSCs或培养液中获得的SEV可以诱导血管生成，如体外血管内皮细胞增殖、跨孔迁移或管状形成实验和体内微血管网络特征分析所表明的那样。
       有趣的是，来自低氧MSCs的SEV调控了hCMEC/D3细胞中迄今为止尚未识别的一组独特的miRNAs，这些miRNAs与血管生成有关。液相色谱/串联质谱(LC/MS-MS)揭示了低氧骨髓间充质干细胞(MSCs)SEV中以前未被发现的调节其血管生成特性的蛋白质。在体内，缺氧MSCsEVs的促血管生成作用被PMN耗竭所消除，表明PMN支持MSC-SEV在急性卒中后阶段的恢复作用。