乳腺癌一直是世界范围内女性中最常见的恶性肿瘤。在我国,乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤,严重威胁着女性(尤其是年轻女性)的身体健康。其中,三阴性乳腺癌因其缺少雌激素受体(ERα),孕激素受体(PR)以及人类生长因子受体(HER2)的表达成为乳腺癌中恶性程度最高的一种亚型。因此,对三阴性乳腺癌的研究一直都是乳腺癌研究的一个热点和难点。近年来随着对长链非编码RNA的探索,越来越多的研究表明这些长链非编码RNA在乳腺癌的发生发展中发挥重要的作用,并逐渐成为潜在的治疗靶标。
2021年6月1日,中科院昆明动物研究所陈策实研究员课题组研究发现KLF5可以诱导基底型乳腺癌(三阴性乳腺癌)细胞系中IGFL2-AS1和IGFL1的转录。同时,在TNFα刺激下,KLF5和IGFL2-AS1可以共同诱导IGFL1的表达。KLF5/IGFL2-AS1/IGFL1通路促进基底型乳腺癌细胞的增殖和肿瘤的生长,为基底型乳腺癌提供新的治疗靶点。
肿瘤生物学实验室一直致力于对转录因子KLF5的研究。团队通过使用KLF5的染色质免疫共沉淀测序技术以及转录组测序技术发现了KLF5调控的新的靶基因,IGFL2-AS1和IGFL1。通过双荧光素酶报告基因实验以及染色质免疫共沉淀实验证实KLF5确实上调IGFL2-AS1以及IGFL1的转录。
在炎症因子TNFα的刺激下,KLF5一方面直接诱导IGFL1转录,另外一方面通过下游靶基因IGFL2-AS1上调IGFL1的表达。IGFL2-AS1在细胞质以及细胞核内均有分布。RNA免疫沉淀实验以及RNA的拉取实验充分证明IGFL2-AS1同时与KLF5以及TEAD4存在相互作用,促进IGFL1的转录。
另外,细胞质中的IGFL2-AS1通过遵循靶向microRNA的降解机制(TDMD)降解miR-4795-3p从而正向调IGFL1。通过体内以及体外实验证实IGFL2-AS1以及IGFL1是癌基因。同时,回复实验证实KLF5通过IGFL2-AS1和IGFL1发挥促癌功能。最后,通过检测以及分析临床样本中KLF5,IGFL2-AS1以及IGFL1的表达证明三者的表达相关性,IGFL1高表达与三阴性乳腺癌病人的预后呈负相关。