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研究发现TAP缺陷依然能够引发有力的保护性CD8 T细胞免疫反应
作者:互联网    日期:2021-04-07
       组织相容性复合体I(MHC-I)呈递依赖于肽段从细胞质向内质网中的转移,而该过程由TAP转运蛋白介导完成。在病毒感染期间,病毒通过阻断TAP的活性,影响了MHC-I向CD8 T细胞呈递。此前研究表明,病毒特异性CD8 T细胞的激活依赖于TAP活性未受影响的树突状细胞的交叉程度完成。

       来自威尔康奈尔医学院的J. Magarian Blander教授等人发现:保护性CD8 T细胞的激活可以在造血系统相关细胞中TAP完全失活的情况下顺利完成。

       TAP的失活会抑制MHC-1分子在胞内体中的循环,进而影响TLR介导的交叉呈递。然而,MHC-1分子能够在内质网-高尔基体中间复合体(ERGIC)中聚集,从而逃离了TLR信号的影响,进而能够通过与ER-SNARE-Sec22b互作介导膜泡转运,进而完成交叉呈递过程。

       首先,研究者观察了TAP缺陷对树突状细胞的影响。通过从TAP缺陷型小鼠体内分离树突状细胞,并且利用AF6-88.5抗体对成熟的MHC-I-抗原复合体进行标记,对MHC-1的胞内定位进行了分析。结果显示,野生型树突状细胞中MHC-1的分布较为分散;而TAP缺陷型树突状细胞中,MHC-I主要集中在ERGIC,并且与VAMP-3以及Rab11a之间存在极强的相关性。
       之后,研究者通过建立HCMV体外树突状细胞感染模型,检测了病毒感染对MHC-1胞内定位的影响。作者发现,在未感染情况下,大量胞内的MUC-I分子与Rab11a以及ERGIC-53等分子存在共定位。此外,由于MHC-1与转运蛋白之间同样存在共定位,表明其具备通过内质网复合体,而非高尔基体进行回收的能力。然而,在HCMV感染之后,MHC-I不再与Rab11a发生共定位,而是与calreticulin出现共定位,暗示其存在于ERGIC中。综上,这些结果表明:在TAP缺陷或受病毒感染影响而失活时,MHC-I的胞内定位发生了变化。
       进一步,研究者希望了解MHC-I的定位变化是否会影响交叉呈递。试验结果表明,TAP缺陷并不会影响DC细胞吞噬E.coli-OVA之后获得的交叉呈递能力,尽管在TAP缺陷时MHC-I的胞内定位发生了明显变化。这一结果与此前的研究结果相吻合。
       在此基础上,研究者发现TAP功能缺陷的条件下,ERGIC起到了介导MHC-I胞内膜泡转运的作用,而该过程不再受到TLR信号的影响。对应地,作者发现该非典型交叉呈递过程依赖于Rab22a的调节。
       研究者通过体内感染实验发现:即使在TAP缺陷的情况下,流感病毒感染后依然能够引发有力的保护性CD8 T细胞免疫反应。小鼠的存活以及体重下降趋势相比野生型小鼠组也没有明显差异。综上,研究者通过细胞生物学以及免疫学手段揭示了一种新型的,不依赖于TAP蛋白的交叉呈递机制。
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