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研究发现CAPON是β淀粉样蛋白、Tau和细胞死亡之间重要调节因子

       一种与阿尔茨海默病(AD)有关的新蛋白质已被日本理化研究所脑科学中心(RIKEN CBS)的研究人员发现CAPON可能促进两个最著名的阿尔茨海默病罪魁祸首--淀粉样斑块和tau病理之间的联系,二者的相互作用会导致脑细胞死亡和痴呆症状。这一最新发现来自RIKEN CBS的Takaomi Saido小组,研究使用了一种新颖的小鼠阿尔茨海默病模型。

       阿尔茨海默病是一种复杂的疾病,其毁灭性的条件表现为大脑中β淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结,也称为Tau病理学。为了研究这些特征之间的联系,研究小组确定了CAPON,一种与tau蛋白结合的蛋白质。CAPON基因是其他精神疾病的已知风险,因为阿尔茨海默病可能伴随着精神症状,研究小组猜测CAPON可能在这些症状之间形成联系。事实上,当他们研究一种类型的阿尔茨海默病小鼠时,他们发现海马体(大脑中一个重要的记忆中心)中积累了CAPON。此外,在出现β淀粉样蛋白斑块病理学特征时,CAPON的累积情况更严重。
       在使用一种新的App/MAPT双敲入过程创建了另一种类型的小鼠AD模型后,研究小组将CAPON DNA插入大脑,导致CAPON过表达。这些小鼠表现出明显的神经退行性变,tau蛋白水平升高,海马萎缩。这意味着积累CAPON会增加与阿尔茨海默病相关的病理。尽管CAPON导致的细胞死亡可以通过许多不同的途径发生,这种蛋白是神经炎症和tau病理之间的促进因子。这是第一个使用App/MAPT双敲入小鼠的研究,它们被设计成具有类似人类的MAPT和包含致病突变的app基因。
       如果CAPON的积累加重了阿尔茨海默病的病理,研究小组推断CAPON缺乏可能会产生相反的效果。在这项测试中,研究小组敲除了另一种阿尔茨海默病模型小鼠的CAPON,该模型小鼠的tau蛋白病理学水平明显升高。发现CAPON缺乏导致更少的Tau和β淀粉样蛋白,神经衰弱更轻,脑萎缩程度更低。因此,降低阿尔茨海默病小鼠的CAPON水平有效地减轻了许多阿尔茨海默病的生理症状。
       神经退化是复杂的,CAPON是β淀粉样蛋白、Tau和细胞死亡之间是一个重要调节因子。用药物切断这种联系是治疗AD的一个很有前途的方法,实验室开发的app/MAPT双敲小鼠是整个老年痴呆症研究领域的改进工具。
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