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研究发现YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略

       免疫治疗是对抗肿瘤的前沿阵地,其治疗成功的关键是引发针对肿瘤抗原的自发性T细胞反应。但是,许多病人的免疫系统无法有效识别肿瘤抗原,难以引发持续性的T细胞应答并清除肿瘤。研究免疫系统识别肿瘤抗原的分子机制有望发现新型药物靶点,提高免疫治疗效果。

       m6A修饰是mRNA上丰度最高的修饰类型,负责对mRNA分子进行转录后调控。m6A修饰通过其结合蛋白YTHDF1影响下游基因的翻译效率。m6A修饰的异常调控会影响肿瘤细胞内致癌基因的表达,提示m6A修饰参与肿瘤发生。但RNA修饰如何影响免疫系统的抗肿瘤机制仍属空白。
       基于上述两点事实,徐萌课题组提出RNA m6A修饰的异常调控可能通过影响免疫系统促进肿瘤生长这一猜想。研究团队共同发现RNA m6A修饰通过YTHDF1调控肿瘤抗原特异性免疫反应。相比于野生型小鼠,Ythdf1敲除小鼠展现出较强的肿瘤抗原特异性CD8+T细胞应答。
       进一步研究表明,体内删除树突细胞中的YTHDF1会提升其对肿瘤抗原的交叉呈递能力和T细胞的激活。结合m6A-Seq、Ribo-Seq等转录组学数据发现,多个树突细胞溶酶体组织蛋白酶的转录本均带有m6A修饰且被YTHDF1识别,进而促进其翻译效率,进而增强肿瘤抗原的降解。同时,使用组织蛋白酶的抑制剂可以有效增强野生型小鼠树突细胞的交叉呈递能力,从而抑制肿瘤生长。
       课题组进一步利用小鼠肿瘤模型进行研究,发现Ythdf1敲除小鼠的肿瘤组织中PD-L1基因表达具有明显上调。PD-L1阻断抗体在Ythdf1敲除小鼠的治疗效果亦有大幅提升。结肠癌病人样本中的研究较高与小鼠模型相一致,肿瘤基质细胞中YTHDF1表达较低的肿瘤样本中含有较多的T细胞浸润。这也表明这项研究具有广阔的临床应用价值,许多病人对免疫治疗无法产生应答,而YTHDF1删除将为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。
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